FÜR PATIENT:INNEN

Die Teilung einer Zelle in zwei Tochterzellen ist ein Vorgang, in den an mehreren Stellen mit Hilfe unterschiedlicher Chemotherapeutika eingegriffen werden kann.

• Vor jeder Teilung muss die Zelle ihre gesamte Ausstattung so organisieren, dass die bei der Teilung entstehenden zwei Tochterzellen identisch ausgestattet sind. Die Zelle vergrößert sich zunächst, vermehrt ihre Bestandteile und bereitet die Verdopplung ihrer Erbsubstanz vor.
• Die Erbsubstanz DNA liegt im Zellkern eng gepackt in Chromosomen vor. Sie muss zunächst „entpackt“ werden.
• Das so freigelegte DNA-Doppelstrang-Molekül wird mit Hilfe spezialisierter Enzyme, unter anderem sogenannten Topoisomerasen in zwei Einzelstränge zerlegt, die dann jeweils die Vorlage für die Kopie eines zweiten DNA-Moleküls bilden. Nach Ende des Kopiervorgangs wird die DNA wieder verpackt. Die Zahl der Chromosomen im Zellkern hat sich also verdoppelt.
• Die Hülle des Zellkerns löst sich nun auf, und entlang eines feinen Gerüstes wandert die eine Hälfte der Zellbestandteile an den einen, die andere an den entgegengesetzten Pol.
• Mit der Neubildung zweier Kernhüllen ist für kurze Zeit eine Zelle mit zwei Kernen entstanden, die sich aber im nächsten Schritt wie mit einem Gürtel schnürt und schließlich in zwei Tochterzellen teilt.

Zur Therapie von Brustkrebs werden in erster Linie zwei Chemotherapie-Klassen eingesetzt: Anthrazykline und Taxane.

• Anthrazykline wirken unter anderem durch ihre Bindung an verschiedene Topoisomerasen. In sich schnell teilenden Tumorzellen findet sich vorzugsweise die Topoisomerase-2-alpha, in allen anderen Geweben auch die Topoisomerase-2-beta. Anthrazykline sorgen so dafür, dass DNA nicht mehr korrekt abgelesen oder kopiert wird. Sie stören damit die Zellteilung und die Zellfunktion.
  Herzmuskelzellen verfügen ausschließlich über die Topoisomerase-2-beta, das heißt, die Blockade dieses Enzyms kann auf lange Sicht zu Herzschäden führen. Das Risiko ist abhängig von der Anthrazyklin-Gesamtdosis, die eine Patientin im Laufe ihrer Behandlung erhält.
• Taxane stören die Zellteilung direkt, indem sie die Funktion des feinen Gerüsts blockieren, das während der Zellteilung für den Transport der Zellbestandteile zu den Zellpolen notwendig ist.
  Taxane führen häufig zu Schädigungen des Nervensystems. Patientinnen klagen über Missempfindungen und Taubheit an Händen und Füßen.

Die Ausstattung einer Krebszelle mit unterschiedlichen Bindestellen (Rezeptoren) an ihrer Zellaußenseite bietet unterschiedliche Ansatzpunkte zur Bekämpfung. Da die Rezeptorausstattung zudem charakteristisch ist für bestimmte Tumorzellen, lässt sich durch die zielgenaue Blockade dieser Rezeptoren auch zielgenau der Tumor bekämpfen.

A. Antihormontherapie bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebstypen

Nach diesem Prinzip funktioniert die sogenannte Antihormontherapie, die in der Bekämpfung von Luminal-A- und Luminal-B-Mammakarzinomen zum Einsatz kommt. Tumorzellen dieses Typs tragen an ihrer Außenseite überproportional viele Rezeptoren für die weiblichen Sexualhormone Östrogen und Progesteron, gemeinsam auch als Hormonrezeptoren bezeichnet. Binden diese Hormone an ihre Rezeptoren, entsteht ein Signal, das über verschiedene Stationen bis zum Zellkern gelangt und dort den Impuls zur Zellteilung gibt.

Durch die Blockade der Hormonrezeptoren ohne die Weiterleitung des Signals kann die Teilung von Tumorzellen gebremst werden, weil die Sexualhormone an derart blockierte Rezeptoren nicht mehr binden und damit auch die Zellteilung nicht mehr anregen können.

• Tamoxifen ist das wichtigste Medikament zur Therapie Hormonrezeptor-positiver Mammakarzinome bei Frauen vor den Wechseljahren. Es besetzt spezifisch die Östrogenrezeptoren und wird in Tablettenform eingenommen.
  Tamoxifen führt unter anderem häufig zu Übelkeit, Hautausschlag, Hitzewallungen und Erschöpfung.
• Aromatasehemmer dürfen nur von Frauen nach den Wechseljahren eingenommen werden. Sollen sie wegen einer Tamoxifen-Unverträglichkeit bei einer prämenopausalen Frau zum Einsatz kommen, muss bei ihr die Hormonproduktion der Eierstöcke zunächst medikamentös unterdrückt werden. Aromatasehemmer blockieren nicht die Östrogenrezeptoren auf Tumorzellen, sondern sie senken den Östrogenspiegel im Körper. Der Hintergrund: Auch nach den Wechseljahren produzieren Frauen noch Östrogen. Es wird aus Vorstufen in Leber- Haut- und Fettgewebe gebildet. Zur Umwandlung dieser Vorstufen in Östrogen ist das Enzym Aromatase notwendig, dessen Aktivität von dieser Medikamentenklasse gehemmt wird. Derzeit eingesetzt werden die Aromatasehemmer Anastrozol, Letrozol und Exemestan.
  Aromatasehemmer verursachen unter anderem Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Hitzewallungen und Schweißausbrüche.
• Fulvestrant kommt meist dann zum Einsatz, wenn sich die Brustkrebserkrankung trotz einer Therapie mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern verschlechtert. Fulvestrant blockiert ähnlich wie Tamoxifen den Östrogenrezeptor, hat aber selbst keinerlei Hormonwirkung. Fulvestrant wird als Depotspritze verabreicht, im ersten Monat im Abstand von zwei Wochen, danach einmal monatlich.
  Fulvestrant führt bei Patientinnen zu Übelkeit und Schwächegefühl; die Leberwerte müssen regelmäßig kontrolliert werden.
• Von CDK4/6-Inhibitoren profitieren speziell Frauen mit metastasierter Hormonrezeptor-positiver und HER2-negativer Brusterkrankung profitieren. Medikamente dieser neuen Substanzklasse werden immer mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant kombiniert. CDK4/6-Inhibitoren hemmen die Aktivität der Enzyme CDK4/6, wodurch die Beschleunigung der Zellteilung zusätzlich eingebremst wird.

B. Gegen HER2 gerichtete Therapien bei HER2-positiven Brustkrebstypen

Vom Prinzip her ähnlich wie die Antihormontherapie funktioniert die gezielte Therapie von Mammakarzinomen, deren Zellen auf ihrer Außenseite vermehrt sogenannte HER2-Rezeptoren tragen. Dazu gehören HER2-positive Luminal-B-Mammakarzinome und non-luminale HER2-positive Mammakarzinome.

Wieder geht es um die gezielte Blockade eines Rezeptors an der Außenseite der Tumorzelle, die dafür sorgt, dass das Wachstumssignal von der Zellaußenseite nicht an den Zellkern weitergeleitet wird.

An den HER2-Rezeptor einer Tumorzelle bindet allerdings nicht eine einzige, chemisch genau definierte Substanz, sondern der Rezeptor interagiert wohl mit verschiedenen Wachstumsfaktoren, nach deren Bindung ein Wachstumssignal entsteht, das in den Zellkern weitergeleitet wird.

• Um den HER2-Rezeptor für solche Wachstumsfaktoren sozusagen zu sperren, ist bereits seit dem Jahr 2000 der monoklonale Antikörper Trastuzumab zur Behandlung von Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom zugelassen. Monokolonale Antikörper „erkennen“ mit den kurzen Ärmchen ihrer Y-ähnlichen Struktur exakt eine einzige definierte Eiweißstruktur und binden fest daran. Die Anheftung von Trastuzumab an den HER2-Rezeptor verhindert deshalb die Bindung von Wachstumsfaktoren, die Zellteilungsgeschwindigkeit nimmt ab, das Tumorwachstum verlangsamt sich.
• Trastuzumab kann in bestimmten Fällen mit dem monoklonalen Antikörper Pertuzumab kombiniert werden. Pertuzumab interagiert ebenfalls mit dem HER2-Rezeptor, allerdings an einer anderen Stelle als Trastuzumab.
• Seit 2014 ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastzumab-Emtansin (T-DM1) für Frauen und Männer mit HER2-positivem Brustkrebs verfügbar. Der Antikörper Trastuzumab trägt das Chemotherapeutikum DM1 sozusagen huckepack zum Ort der gewünschten Wirkung, nämlich zur HER2-positiven Tumorzelle. Dort wird der Komplex in die Zelle aufgenommen, das Chemotherapeutikum wird innerhalb der Zelle freigesetzt.
• Die Weiterleitung des Wachstumssignals bei HER2-positiven Tumoren lässt sich nicht nur von außen blockieren: Die sehr kleine Substanz Lapatinib dringt in die Krebszelle ein und blockiert den Signalweg im Inneren der Zelle an einer genau definierten Stelle. Lapatinib wird immer in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt.

Tumorzellen können sich dem Zugriff von Immunzellen der Patientin entziehen. Sie greifen in die Regulation der Immunabwehr ein, indem sie einen Schalter auf spezialisierten Abwehrzellen quasi umlegen. Daraufhin stellt die Abwehrzelle ihr Tötungsprogramm sofort ein. Was für den Schutz gesunder Zellen vor überschießender Immunreaktion vorgesehen ist, nutzt die Tumorzelle so für ihre Tarnung gegenüber dem Immunsystem.

• Mit vergleichsweise neuen Medikamenten, sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren(ICIs), ist es mittlerweile möglich, das Betätigen des Schalters zu blockieren (Abbildung).Bei einer Reihe von Krebsarten sind diese ICIs mittlerweile etabliert. Für Patientinnen mittripelnegativem Mammakarzinom steht seit zwei Jahren ebenfalls eine Option zurVerfügung. Der ICI Atezolizumab ist in Kombination mit dem Chemotherapeutikum nab-Paclitaxel in dieser Indikation zugelassen.

• In der ADAPT Studie werden sowohl die persönlichen Risikofaktoren als auch das vorhergesagte Therapieansprechen berücksichtigt, um jeder Patientin eine individuelle, optimierte Therapie anbieten zu können. Ziele der Studie sind die Untersuchung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit der verabreichten Therapien sowie die Identifizierung der Risikoprofile.
• Die ADAPT-Studie hat ein modulares Design: Unter einem sogenannten Umbrella-Protokoll sind verschiedene Sub-Studien angesiedelt. Alle Patientinnen absolvieren zunächst das Umbrella-Protokoll: diagnostische Stanzbiopsie zur Bestimmung der Tumorentität sowie initiale Biomarkerbestimmung; 3-wöchige tumorspezifische Induktionstherapie; wiederholte Gewebeentnahme (Stanze oder OP-Präparat) sowie wiederholte Biomarkerbestimmung zur Bewertung des frühen Therapieansprechens. Anhand der so identifizierten exakten Tumorentität wird jeder Patientin die Behandlung im Rahmen einer tumorspezfischen Sub-Studie angeboten: