FÜR PATIENT:INNEN

Sehr geehrte PatientInnen,

mit den folgenden Inhalten möchten wir Ihnen Informationen rund um das Thema Brustkrebs und dessen Behandlung geben. Ebenso möchten wir Ihnen einige Informationen zur Möglichkeit der Teilnahme an Studien der WSG vermitteln.

Welche Vorteile hat eine Teilnahme an einer klinischen Studie?

Als PantientIn einer klinischen Studie erhalten Sie ggf. Zugang zu neuesten Therapien, die in der Regelversorgung noch nicht verfügbar sind.
Als StudienteilnehmerIn können Sie ebenfalls von einer besonders engmaschigen und intensiven Betreuung profitieren.
Nicht zuletzt sind klinische Studien Voraussetzung für die weitere Verbesserung der Brustkrebstherapie. Mit einer Studienteilnahme können Sie dazu beitragen, Erkenntnisse über mögliche Therapien für die Zukunft zu schaffen.

Wo finde ich ein Studienzentrum in meiner Nähe?

Wenn Sie sich für die Teilnahme an einer klinischen Studie interessieren vermitteln wir Ihnen gerne den Kontakt zu einem der mit uns kooperierenden Brustzentren. Im Gespräch mit dem Arzt vor Ort können Sie mehr über für Sie relevante Studien erfahren und klären, ob in Ihrem konkreten Fall eine Teilnahme möglich ist.

Was ist Brustkrebs?

  • 69.000 Frauen (und 710 Männer) erkranken in Deutschland jährlich neu an Brustkrebs, genauer: an einem invasiven Mammakarzinom.
  • 6.000 Frauen zusätzlich sehen sich jährlich mit der Diagnose eines In-situ-Mammakarzinoms (Krebsvorstufe) konfrontiert.
  • Biologisch werden invasive Mammakarzinome in fünf Subtypen unterteilt, die unterschiedlich zu therapieren sind.
  • In den letzten Jahren ist es gelungen, für die einzelnen Brustkrebsarten immer zielgerichtetere Therapieverfahren zu entwickeln.
  • Nach wie vor kann aber in den meisten Fällen auf eine anstrengende und nebenwirkungsträchtige Chemotherapie nicht verzichtet werden.
  • Bei etwa 50-60 % der jährlich neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen ist nicht genau klar, ob sie von einer Chemotherapie zusätzlich zur Antihormontherapie profitieren oder nicht.
  • Die Westdeutsche Studiengruppe (WSG) sucht seit mehr als 25 Jahren nach Instrumenten, mit denen für die einzelne Patientin eine passgenaue und möglichst nebenwirkungsarme Therapie festgelegt werden kann.
  • Beim San Antonio Breast Cancer Meeting (SABCS) hat die WSG dazu neue, praxisverändernde Ergebnisse aus der ADAPT-Studie präsentiert.

Weitere Informationen

1. Wie häufig ist Brustkrebs, wie häufig sind seine Unterarten?

Brustkrebs ist die mit Abstand häufigste Krebserkrankung der Frau. Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts in Berlin erkrankten im Jahr 2016 deutschlandweit knapp 69.000 Frauen (und 710 Männer!) an Brustkrebs – neuere Daten sind bislang nicht verfügbar.

Zu den jährlich 69.000 Frauen mit invasivem Mammakarzinom kommen jährlich mindestens 6.000 Frauen hinzu, bei denen ein sogenanntes In-situ-Karzinom diagnostiziert wird. Ob ein In-situ-Karzinom harmlos bleibt oder nicht, lässt sich bis heute nicht eindeutig vorhersagen. Frauen mit In-situ-Karzinomen müssen deshalb immer behandelt werden.

Rein statistisch betrachtet erkranken in Deutschland eine von acht Frauen und einer von 760 Männern im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs.

Das mittlere Erkrankungsalter in Deutschland beträgt für Frauen 64,3 Jahre.

Etwa ein Drittel aller Frauen ist bei Erstdiagnose jünger als 55 Jahre. Sie erkranken damit in einem Lebensalter, in dem Krebs in aller Regel noch überhaupt kein Thema ist.

Die invasiven Mammakarzinome werden in fünf Subgruppen unterteilt, die unterschiedlich häufig vorkommen. Setzt man die Zahl aller jährlich diagnostizierten Mammakarzinome auf 100%, dann sind davon:

  • Luminal-A-Karzinome: ca. 22%
  • Luminal-B-Karzinome (HER2-negativ): ca. 55%
  • Luminal-B-Karzinome (HER2-positiv): ca. 9%
  • HER2-positive nicht hormonempfindliche Mammakarzinome: ca. 4,5%
  • Tripelnegative (Basal-like) Mammakarzinome: ca. 9,5%
2. Wie sind die derzeitigen Heilungs- und Überlebens-Chancen?

Die erste gute Nachricht lautet: Etwa 8 von 10 Frauen mit Brustkrebs können heute geheilt werden, falls der Krebs bei der Erstdiagnose noch nicht gestreut hat, also noch keine Metastasen gebildet hat.

Die nicht ganz so gute Nachricht: Schätzungsweise 30% bis 50% aller Frauen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs werden übertherapiert, sprich: diese Patientinnen absolvieren eine anstrengende und nebenwirkungsreiche Chemotherapie, obwohl sie auch ohne Chemo erfolgreich behandelt werden könnten.
Das Problem: Man kann diese Frauen, die für den Therapieerfolg keine Chemotherapie benötigen, bislang nicht eindeutig identifizieren.

Die zweite gute Nachricht lautet: Selbst bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung können betroffene Patientinnen bei engmaschiger Betreuung über Jahre ein gutes Leben führen, auch wenn eine Heilung nicht mehr möglich ist.

3. Ist ein Tumor in der Brust immer ein Mammakarzinom?

• Nein. Sieben bis acht von zehn ertasteten Knoten oder Verhärtungen in der Brust erweisen sich nach gründlicher Untersuchung als gutartige Tumore.

• Gutartige Tumore bestehen aus gutartigen Tumorzellen, die sich zwar auch autonom teilen, der entstehende Tumor bleibt aber innerhalb der Grenzen seines Ursprungsgewebes.

• Bindgewebsgeschwulste, flüssigkeitsgefüllte Zysten oder auch von Fettgewebe ausgehende Geschwulste sind durchweg gutartige Tumore. Das bedeutet nicht, dass sie zwangsläufig harmlos sind, denn gutartige Tumore können Hohlräume verschließen oder auch den Druck in einem Gewebe erhöhen, so dass eingegriffen werden muss.

• Eines aber haben gutartige Tumore gemein: Sie bilden keine Metastasen und lassen sich in aller Regel einfach entfernen.

Noch ein Hinweis zur Terminologie: Bösartige Brusttumore werden als Mammakarzinome bezeichnet; denn Karzinome sind in der Medizin definitionsgemäß bösartige Tumore, die von Zellen des sogenannten Deckgewebes (Epithel) ausgehen, also von Geweben, mit denen alle inneren und äußeren Körperoberflächen ausgekleidet sind.

4. Wie entsteht Brustkrebs?

Wie andere Krebsformen auch entsteht Brustkrebs aus ursprünglich gesunden Körperzellen, die zu bösartigen Tumorzellen „entarten“.

  • Im Bauplan der betroffenen Zelle, sprich in der Erbsubstanz DNA im Zellkern, hat sich ein Fehler eingeschlichen, der dazu führt, dass die Zelle sich unablässig weiter teilt und sich den körpereigenen Kontrollinstanzen entzieht.
  • Es entstehen zwei, vier, acht, 16, 32 und immer mehr bösartige Zellen, der Tumor wächst also exponentiell.
  • Der bösartige Tumor wuchert und überwindet schließlich Gewebegrenzen. Einzelne Tumorzellen können sich von diesem Primärtumor lösen, über das Blut- und/oder Lymphgefäßsystem in andere Organe gelangen, sich dort festsetzen und weiterteilen: auf diese Weise entstehen Metastasen.

Schäden in der Erbsubstanz DNA sind nicht selten. Sie können aufgrund äußerer Einflüsse – UV-Strahlen, vorangegangene Strahlentherapie im Kindesalter –, aber auch wegen einer erblichen Veranlagung („Brustkrebsgen“) oder aufgrund von „Kopierfehlern“ bei der Teilung von Zellen auftreten.

Zellen teilen sich in unserem Körper unablässig; denn vor allem drüsige Gewebe wie die Magenschleimhaut oder die Brustdrüse der Frau erneuern ihre Zellausstattung in vergleichsweise kurzen Abständen.

Bevor eine Zelle sich teilen kann, bevor also aus einer Zelle zwei entstehen können, muss das gesamte Zellinventar identisch verdoppelt werden, damit beide Tochterzellen gleich ausgestattet sind. Auch ihren Bauplan, die Erbsubstanz DNA im Zellkern, muss eine Zelle sauber kopieren, bevor sie sich teilen kann. Nur so ist sichergestellt, dass nach der Teilung zwei Zellen mit identischer Erbsubstanz entstanden sind.

Je häufiger sich Zellen teilen (wie in Drüsengeweben), umso häufiger müssen DNA-Moleküle kopiert werden. Und je häufiger DNA-Moleküle kopiert werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass dabei Fehler passieren.

Aber nicht jeder Kopierfehler führt zwangsläufig zu einer Krebserkrankung, nicht jede Zelle mit geschädigter DNA ist Ursprung eines Tumors. Ein gesunder Organismus ist in der Lage, Fehler in der Erbsubstanz zu entdecken und dafür zu sorgen, dass der Fehler repariert oder die geschädigte Zelle in einer Art Selbstmordprogramm abgetötet wird, bevor sie sich zu einem Tumor entwickeln kann.

Erst wenn die entsprechenden Kontrollsysteme im Körper nicht mehr oder nicht mehr optimal funktionieren, entsteht unkontrolliertes, bösartiges Tumorwachstum. Mit jeder neuen Teilung einer geschädigten Zelle entstehen zusätzliche fehlerhafte Veränderungen in der DNA, immer neue Mutationen treten auf. Mit jeder Generation werden die Zellen gesunden Körperzellen unähnlicher, es entsteht Krebs (Abbildung).

Abbildung: Wenn wegen eines Ablesefehlers beim Kopieren der Erbsubstanz DNA eine geschädigte Zelle entstehen sollte, sorgen Kontrollmechanismen normalerweise dafür, dass die geschädigte Zelle in einer Art programmiertem Selbstmord getötet wird (links). Funktioniert dieser Mechanismus nicht mehr zuverlässig, dann teilt sich die geschädigte Zelle weiter, mit von Generation zu Generation größeren genetischen Veränderungen (Mutationen). Auf diese Weise entsteht ein bösartiger Tumor (rechts).

5. Wo entsteht Brustkrebs?

Die weitaus meisten Mammakarzinome entstehen aus Zellen, die die Milchgänge (lat. Ductus) der weiblichen Brustdrüse auskleiden. Solche duktalen Mammakarzinome machen etwa 80% aller Brustkrebserkrankungen aus.

Etwa 10% bis 12% der Mammakarzinome entstehen aus Zellen der sogenannten Drüsenläppchen (lat. Lobuli), das sind die Orte der Milchbildung. ÄrztInnen sprechen von lobulären Mammakarzinomen.

Abbildung: Die weibliche Brust besteht aus Drüsengewebe, das in Binde- und Fettgewebe eingelagert ist. Das Drüsensystem jeder Brust besteht aus etwa 15 bis 20 Drüsenlappen. Diese fachsprachlich als Lobi bezeichneten Lappen enthalten viele Drüsenläppchen, die Lobuli. Sie sind die Orte der Milchbildung. Von den Lobuli fließt die Milch in einem verzweigten Milchgangsystem bis zur Brustwarze. Kurz bevor die Milchgänge (Ductus) die Brustwarze erreichen, erweitern sie sich zu kleinen Milchsäckchen, die beim Stillen wie eine Pumpe wirken.

Mammakarzinome werden nicht nur hinsichtlich ihres Entstehungsortes (duktal oder lobulär), sondern auch hinsichtlich ihres Ausbreitungsmusters unterschieden:

  • Invasive Mammakarzinome bestehen aus bösartigen Tumorzellen, durch deren unkontrollierte Teilung der Tumor wächst und dabei die Grenzen seines Ursprungsgewebes überschreitet.
  • In-situ-Karzinome dagegen bestehen zwar auch aus sich unkontrolliert teilenden Zellen. Allerdings ist ihr Wachstum (noch) auf ihr Ursprungsgewebe begrenzt, das Karzinom befindet sich am Ort seines Entstehens, lateinisch „in situ“.
    • Die meisten In-situ-Karzinome entstehen in den Zellen, die die innere Schicht der Milchgänge auskleiden, man spricht von Duktalem Carcinoma in situ oder kurz DCIS. Bei etwa 6.000 Frauen jährlich wird in Deutschland ein DCIS diagnostiziert.
    • Ein Lobuläres Carcinoma in situ, kurz LCIS, ist sehr viel seltener als ein DCIS. Experten schätzen den Anteil der LCIS an den jährlich diagnostizierten In-situ-Karzinomen auf nur 5%. Der DCIS-Anteil beträgt 95%.

In-situ-Karzinome werden manchmal zu invasiven Mammakarzinomen. Es kommt sogar vor, dass ein In-situ-Karzinom Metastasen entwickelt, ohne selbst weitergewachsen zu sein. Viele In-situ-Karzinome wachsen aber nicht weiter, bleiben in ihren Gewebegrenzen und bilden auch keine Metastasen. Das heißt, eine Behandlung wäre eigentlich überflüssig. Ob ein In-situ-Karzinom aber harmlos bleibt oder nicht, lässt sich bis heute bedauerlicherweise nicht eindeutig vorhersagen. Frauen mit In-situ-Karzinomen müssen deshalb immer behandelt werden.

6. Welche Brustkrebsarten werden unterschieden?

• Nach dem Entstehungsort werden duktale und lobuläre Mammakarzinome unterschieden.

• Nach dem Ausbreitungsmuster unterscheidet man zwischen invasiven Karzinomen und In-situ-Karzinomen.

• Seit etwa 10 Jahren werden Brustkrebsarten auch nach ihren biologischen Eigenschaften klassifiziert. Experten sprechen von intrinsischen Subtypen.

Intrinsisch bedeutet sinngemäß, dass diese Eigenschaften nicht mit dem äußeren Erscheinungsbild der Zelle zusammenhängen, sondern eher mit ihrem Innersten, ihrer Erbsubstanz DNA, deren langkettige Moleküle im Zellkern in Form von Chromosomen verstaut sind (Abbildung).

Die DNA ist der Bauplan der Zelle. Auf unvorstellbar kleinem Raum sind hier Vorschriften für die Synthese aller möglichen Substanzen in einem einheitlichen Code abgespeichert. Das schier Unglaubliche daran: Jede Zelle unseres Körpers enthält sämtliche Bauvorschriften in Form der DNA, obwohl längst nicht alle Pläne in jeder Zelle benötigt werden. Jede Zelle des Körpers aktiviert in ihrem Zellkern nur diejenigen Pläne, die sie für ihre Aufgaben benötigt.

Abbildung: Intrinsische Subtypen werden anhand der von ihnen aktivierten Gene unterschieden. Anhand von 50 sogenannten Schlüsselgenen sind sie unterscheidbar. Das heißt, wenn man diese Gene analysiert, ist eine Zuordnung zu einem der fünf Subtypen möglich. Ein Gen ist nichts anderes als ein Abschnitt auf der DNS, der einen Bauplan für ein Eiweiß enthält. Wenn die DNS gerade nicht abgelesen wird, ist sie auf kleinstem Raum in Form von Chromosomen „verpackt“. Jede menschliche Körperzelle enthält in ihrem Zellkern 46 solcher Chromosomen. Für die tägliche Laborroutine ist eine genetische Analyse nicht notwendig. Stattdessen werden Untersuchungen zur Rezeptorausstattung der Zelle und ihr Wachstumsverhalten untersucht. Die Ergebnisse erlauben dann ebenfalls eine Zuordnung des Tumors zu einem der fünf Subtypen.

Auch die intrinsischen Brustkrebstypen unterscheiden sich hinsichtlich der von ihnen aktivierten Gene. Mit anderen Worten: Durch die systematische Untersuchung von Tumor-DNA ist es gelungen, Tumorzellen einem bestimmten Typ zuzuordnen. Die dahintersteckende Sisyphos-Arbeit – der Mensch hat immerhin etwa 20.000 bis 22.000 Gene – ist überschaubarer geworden, seitdem man weiß, wo mit Unterschieden zu rechnen ist: Mittlerweile sind etwa 50 Schlüsselgene identifiziert, anhand derer die Zuordnung möglich ist.

Von praktischer Bedeutung für die Brustkrebsbehandlung ist die Einteilung in folgende fünf Typen:

  • Luminal A
  • Luminal B, Variante I (HER2-negativ)
  • Luminal B, Variante II (HER2-positiv)
  • HER2-positiv (non-luminal)
  • Basal-like (Basal-ähnlich)

Luminale Tumorzellen entstehen aus den Zellen in der innersten (luminalen) Zellschicht der Milchgänge. Luminale Tumoren sind mit etwa 85% die häufigsten Mammakarzinome.

  • Luminal-A-Karzinome bestehen aus Zellen,
    • die gesunden Milchgangzellen noch recht ähnlich sind,
    • die sich mit niedriger bis mäßiger Geschwindigkeit teilen (Ki-67 <10%),
    • die an ihrer Außenseite Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptoren) tragen.

    Luminal-A-Karzinome wachsen vergleichsweise langsam, sind damit wenig aggressiv und sprechen gut auf eine Antihormontherapie an.
    Luminal-A-Karzinome machen etwa 22% aller jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome aus.

  • Luminal-B-Karzinome (HER2-negativ) bestehen aus Zellen,
    • die gesunden Milchgangzellen kaum noch ähneln,
    • die sich mit höherer Geschwindigkeit teilen (Ki-67 ≥10%)
    • die an ihrer Außenseite Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptoren) tragen.

    Luminal-B-Karzinome (HER2-negativ) wachsen mäßig bis sehr schnell und können deshalb sehr aggressiv sein. Patientinnen mit diesem Mammakarzinom-Typ benötigen neben einer Antihormontherapie häufig noch eine Chemotherapie. Es existieren allerdings keine eindeutigen Kriterien, welche Patientinnen mit Luminal-B-Karzinomen genau eine Chemotherapie benötigen und welche nicht.
    Luminal-B-Karzinome (HER2-negativ) machen etwa 55% aller jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome aus.

  • Luminal-B-Karzinome (HER2-positiv) bestehen aus Zellen,
    • die an ihrer Außenseite zusätzlich zu den Hormonrezeptoren auch HER2-Rezeptoren tragen.

    Luminal-B-Karzinome (HER2-positiv) wachsen wegen der HER-2-Rezeptor-Ausstattung ihrer Zellen sehr schnell. Patientinnen mit diesem Mammakarzinom-Typ benötigen neben einer Antihormontherapie immer auch eine Chemotherapie sowie zielgerichtete Medikamente, die HER2-Rezeptoren auf der Zellaußenseite gezielt blockieren.
    Luminal-B-Karzinome (HER2-positiv) machen etwa 9% aller jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome aus.

Zusätzlich zu den 3 luminalen Subtypen des Mammakarzinoms werden 2 weitere unterschieden:

  • HER2-positive (non luminale) Karzinome bestehen aus Zellen,
    • die an ihrer Außenseite HER2-Rezeptoren tragen,
    • die an ihrer Außenseite keine Hormonrezeptoren tragen.

    HER2-positive Karzinome wachsen wegen der HER2-Rezeptor-Ausstattung ihrer Zellen sehr schnell. Patientinnen mit diesem Mammakarzinom-Typ benötigen eine Chemotherapie sowie zielgerichtete Medikamente, die HER2-Rezeptoren auf der Zellaußenseite gezielt blockieren.
    HER2-positive (non-luminale) Karzinome machen etwa 4,4% aller jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome aus.

  • Basal-ähnliche Mammakarzinome bestehen aus Zellen,
    • die in Aussehen und Aufbau bestimmten Zellen aus den tiefen Schichten der Oberhaut ähneln,
    • die zu 80% an der Außenseite keine Östrogen-, keine Progesteron- und keine HER2-Rezeptoren tragen,
    • die deshalb als tripelnegativ bezeichnet werden und nach heutigem Wissen keine gezielten Ansätze für eine Therapie bieten.

    Basal-ähnliche Mammakarzinome gehören zu den am schwierigsten zu therapierenden Brustkrebsarten. Zum Einsatz kommen unterschiedliche Chemotherapeutika, zum Teil auch mit der Immuntherapie kombiniert.
    Basal-ähnliche (tripelnegative) Mammakarzinome machen etwa 9,5% aller jährlich neu diagnostizierten Mammakarzinome aus.


Die intrinsischen Subtypen unterscheiden sich also vor allem hinsichtlich der Rezeptorausstattung ihrer Zellen und hinsichtlich ihrer Wachstumsgeschwindigkeit. Das bedeutet, dass man im klinischen Alltag die intrinsischen Subtypen nicht zwangsläufig durch die Überprüfung der Gen-Aktivierung bestimmen muss; es reicht in aller Regel aus zu prüfen, ob Tumorzellen:

  • an ihrer Außenseite Hormonrezeptoren (Östrogen- oder Progesteronrezeptoren) tragen oder nicht, ob sie also Hormonrezeptor-positiv oder -negativ sind,
  • an ihrer Seite HER2-Rezeptoren tragen oder nicht, ob sie also HER2-positiv oder HER2-negativ sind,
  • sich schnell oder langsam teilen, genauer: wie hoch ihr Ki-67-Wert ist.

Wenn die Bestimmung der Subtypen auf diesem indirekten Weg erfolgt (was im Klinikalltag die Regel ist), wird ihre Bezeichnung häufig mit einem „-like“ ergänzt. Luminal-A-Tumoren heißen dann Luminal-A-like-Tumoren, Luminal-B-Tumoren werden als Luminal-B-like-Tumoren bezeichnet etc.

Prinzipien der Brustkrebstherapie

  • Wenn die Voruntersuchungen mit bildgebenden Verfahren (Ultraschall, Mammographie, Kernspintomographie) den Verdacht auf Brustkrebs nahelegen, wird eine Gewebeprobe entnommen, fachsprachlich: eine Biopsie durchgeführt.
  • Die Gewebeprobe wird unter dem Mikroskop und mit speziellen Verfahren genau untersucht. Das Ergebnis gibt Auskunft darüber, welcher Brustkrebstyp vorliegt und wie schnell er wächst.
  • Auf Grundlage dieser Erkenntnisse wird ein Therapieplan erstellt. Soll noch vor der Operation medikamentös behandelt werden? Wann kann die Operation stattfinden, und wie geht es danach weiter? Hat die Patientin Aussicht auf Heilung oder geht es in erster Linie um Sicherung der Lebensqualität?
  • Neoadjuvante Therapie: Medikamentöse Therapie vor der Operation. Bei bestimmten Brustkrebsarten gelingt es, das Karzinom damit schon vor der Operation zu verkleinern. Dies kann sich positiv auf die Operabilität auswirken und den Anteil brusterhaltender Operationen steigern.
  • Operation: Ziel ist die komplette Entfernung des Karzinoms. Wenn die Größenverhältnisse es erlauben, das Karzinom also im Vergleich zur Brust noch nicht zu groß ist, gelingt das mit einem brusterhaltenden Eingriff. Bei ungefähr 30 Prozent der Brustkrebspatientinnen ist das nicht der Fall, bei ihnen ist eine operative Entfernung der Brust notwendig, eine Mastektomie.
  • Strahlentherapie: Sie kommt nach einer brusterhaltenden Operation zum Einsatz. Durch die Bestrahlung wird das Erbgut von Zellen so sehr geschädigt, dass sie zur Teilung nicht mehr in der Lage sind und absterben. Gesunde Zellen sind in der Lage, solche Strahlenschäden bis zu einem gewissen Maß zu reparieren, Tumorzellen nicht. Darauf beruht die Wirkung der Strahlentherapie gegen Tumorzellen.
  • Adjuvante Therapie: Medikamentöse Therapie nach der Operation. Je nach Brustkrebstyp kommt eine Antihormontherapie, eine Chemotherapie, eine Antikörpertherapie, eine Im-muntherapie oder auch eine Kombination aus diesen Medikamentenklassen zum Einsatz.
  • Palliative Therapie: Wenn Brustkrebs gestreut hat, Tumorzellen also in andere Organe gewandert sind, sinken zwar die Chancen auf Heilung rapide. Betroffene Frauen leben aber durchaus noch viele Jahre. Das Therapieziel verschiebt sich von der Heilung in Richtung eines Lebens mit der Erkrankung. Die Erhaltung der Lebensqualität hat dann höchste Priorität. Zur Behandlung werden unterschiedliche Medikamentenklassen eingesetzt.
  • Supportivtherapie: In allen Phasen einer Erkrankung benötigen Patientinnen Unterstüt-zung. Zwei Ziele sind wesentlich: Zum einen die Stärkung der Patientin, damit sie die wirk-samen, aber häufig anstrengenden und nebenwirkungsreichen Therapien gut übersteht. Zum anderen die Unterstützung der Patientin und gegebenenfalls ihres Umfelds bei der Bewältigung der Erkrankung: Psychoonkologie, Bewegungstherapie und ausgewählte kom-plementärmedizinische Verfahren kommen dabei unter anderem zum Einsatz.

So wirken Medikamente gegen Brustkrebs

  • Eine Krebstherapie ist umso aussichtsreicher, je zielgenauer sie durchgeführt wird. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, einen Tumor chirurgisch möglichst komplett zu entfernen oder ihn mit einer Strahlentherapie anzugehen. Mit diesen Verfahren wird der Tumor an Ort und Stelle, also lokal, therapiert.
  • Brustkrebs ist aber in den meisten Fällen keine rein lokale Erkrankung. Es kann dazu kommen, dass einzelne Krebszellen bereits vor der Diagnose aus der Brust in den Körper gelangen (Mikrometastasen). Die systemische Therapie ist daher sehr wichtig. Medikamente gegen Krebs gelangen über eine Infusion ins Blut oder als Tablette in den Verdauungstrakt. Letztlich gelangen sie damit über das Blut in alle Gewebe des Körpers. Medikamente wirken nicht lokal, sondern systemisch.
  • Obwohl Medikamente prinzipiell systemisch wirken, gibt es Unterschiede hinsichtlich ihrer Zielgenauigkeit. Manche Substanzen „erkennen“ bestimmte Strukturen, die vorzugsweise auf Tumorzellen vorkommen und wirken damit zielgenauer als andere, sprich: sie wirken besser gegen den Tumor und haben weniger Nebenwirkungen auf gesunde Zellen.
  • Vereinfacht betrachtet lassen sich die heute eingesetzten Krebsmedikamente in drei Klassen einteilen:
    1. Medikamente zur Hemmung der Zellteilung
    2. Medikamente, die bestimmte wachstumsfördernde Signale ausschalten
    3. Medikamente, die gezielt das körpereigene Immunsystem aktivieren.
  • Medikamente zur Hemmung der Zellteilung: Wenn es gelingt, mit einem Medikament vorzugsweise sich schnell teilende Zellen zu schädigen, dann ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass damit in erster Linie Krebszellen bekämpft werden; denn die enorme Zellteilungsgeschwindigkeit ist ein Merkmal vieler Krebszellen.
  • Medikamente, die bestimmte wachstumsfördernde Signale ausschalten: Viele Krebszellen haben an ihrer Oberfläche Bindungsstellen für bestimmte Hormone oder andere Wachstumsfaktoren. Sobald sie an diese Bindungsstellen „andocken“, entsteht ein Signal, das von der Außenseite bis in den Zellkern gelangt und dort den Impuls zur Zellteilung gibt. Das ursprüngliche Signal lässt sich auf zwei Wegen blockieren: Durch Blockade der Bindungsstelle an der Zellaußenseite oder durch Unterbrechung des Signalwegs im Zellinneren.
  • Medikamente zur gezielten Aktivierung des Immunsystems: Viele Krebszellen können auf spezialisierten Immunzellen sozusagen einen Schalter umlegen, wodurch die Abwehrzelle lahmgelegt wird. Der Tumor tritt gewissermaßen auf die Abwehrbremse. Vergleichsweise neue Medikamente können diese Abwehrbremse lösen, im Kampf gegen den Krebs also das körpereigene Immunsystem aktivieren.

Weitere Informationen

1. Wie wirken Medikamente zur Hemmung der Zellteilung?

Die Teilung einer Zelle in zwei Tochterzellen ist ein Vorgang, in den an mehreren Stellen mit Hilfe unterschiedlicher Chemotherapeutika eingegriffen werden kann.

  • Vor jeder Teilung muss die Zelle ihre gesamte Ausstattung so organisieren, dass die bei der Teilung entstehenden zwei Tochterzellen identisch ausgestattet sind. Die Zelle vergrößert sich zunächst, vermehrt ihre Bestandteile und bereitet die Verdopplung ihrer Erbsubstanz vor.
  • Die Erbsubstanz DNA liegt im Zellkern eng gepackt in Chromosomen vor. Sie muss zunächst „entpackt“ werden.
  • Das so freigelegte DNA-Doppelstrang-Molekül wird mit Hilfe spezialisierter Enzyme, unter anderem sogenannten Topoisomerasen in zwei Einzelstränge zerlegt, die dann jeweils die Vorlage für die Kopie eines zweiten DNA-Moleküls bilden. Nach Ende des Kopiervorgangs wird die DNA wieder verpackt. Die Zahl der Chromosomen im Zellkern hat sich also verdoppelt.
  • Die Hülle des Zellkerns löst sich nun auf, und entlang eines feinen Gerüstes wandert die eine Hälfte der Zellbestandteile an den einen, die andere an den entgegengesetzten Pol.
  • Mit der Neubildung zweier Kernhüllen ist für kurze Zeit eine Zelle mit zwei Kernen entstanden, die sich aber im nächsten Schritt wie mit einem Gürtel schnürt und schließlich in zwei Tochterzellen teilt.

Zur Therapie von Brustkrebs werden in erster Linie zwei Chemotherapie-Klassen eingesetzt: Anthrazykline und Taxane.

  • Anthrazykline wirken unter anderem durch ihre Bindung an verschiedene Topoisomerasen. In sich schnell teilenden Tumorzellen findet sich vorzugsweise die Topoisomerase-2-alpha, in allen anderen Geweben auch die Topoisomerase-2-beta. Anthrazykline sorgen so dafür, dass DNA nicht mehr korrekt abgelesen oder kopiert wird. Sie stören damit die Zellteilung und die Zellfunktion.
    Herzmuskelzellen verfügen ausschließlich über die Topoisomerase-2-beta, das heißt, die Blockade dieses Enzyms kann auf lange Sicht zu Herzschäden führen. Das Risiko ist abhängig von der Anthrazyklin-Gesamtdosis, die eine Patientin im Laufe ihrer Behandlung erhält.
  • Taxane stören die Zellteilung direkt, indem sie die Funktion des feinen Gerüsts blockieren, das während der Zellteilung für den Transport der Zellbestandteile zu den Zellpolen notwendig ist.
    Taxane führen häufig zu Schädigungen des Nervensystems. Patientinnen klagen über Missempfindungen und Taubheit an Händen und Füßen.
2. Wie wirken Medikamente, die wachstumsfördernde Signale ausschalten?

Die Ausstattung einer Krebszelle mit unterschiedlichen Bindestellen (Rezeptoren) an ihrer Zellaußenseite bietet unterschiedliche Ansatzpunkte zur Bekämpfung. Da die Rezeptorausstattung zudem charakteristisch ist für bestimmte Tumorzellen, lässt sich durch die zielgenaue Blockade dieser Rezeptoren auch zielgenau der Tumor bekämpfen.

A. Antihormontherapie bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebstypen

Nach diesem Prinzip funktioniert die sogenannte Antihormontherapie, die in der Bekämpfung von Luminal-A- und Luminal-B-Mammakarzinomen zum Einsatz kommt. Tumorzellen dieses Typs tragen an ihrer Außenseite überproportional viele Rezeptoren für die weiblichen Sexualhormone Östrogen und Progesteron, gemeinsam auch als Hormonrezeptoren bezeichnet. Binden diese Hormone an ihre Rezeptoren, entsteht ein Signal, das über verschiedene Stationen bis zum Zellkern gelangt und dort den Impuls zur Zellteilung gibt.

Durch die Blockade der Hormonrezeptoren ohne die Weiterleitung des Signals kann die Teilung von Tumorzellen gebremst werden, weil die Sexualhormone an derart blockierte Rezeptoren nicht mehr binden und damit auch die Zellteilung nicht mehr anregen können.

  • Tamoxifen ist das wichtigste Medikament zur Therapie Hormonrezeptor-positiver Mammakarzinome bei Frauen vor den Wechseljahren. Es besetzt spezifisch die Östrogenrezeptoren und wird in Tablettenform eingenommen.
    Tamoxifen führt unter anderem häufig zu Übelkeit, Hautausschlag, Hitzewallungen und Erschöpfung.
  • Aromatasehemmer dürfen nur von Frauen nach den Wechseljahren eingenommen werden. Sollen sie wegen einer Tamoxifen-Unverträglichkeit bei einer prämenopausalen Frau zum Einsatz kommen, muss bei ihr die Hormonproduktion der Eierstöcke zunächst medikamentös unterdrückt werden. Aromatasehemmer blockieren nicht die Östrogenrezeptoren auf Tumorzellen, sondern sie senken den Östrogenspiegel im Körper. Der Hintergrund: Auch nach den Wechseljahren produzieren Frauen noch Östrogen. Es wird aus Vorstufen in Leber- Haut- und Fettgewebe gebildet. Zur Umwandlung dieser Vorstufen in Östrogen ist das Enzym Aromatase notwendig, dessen Aktivität von dieser Medikamentenklasse gehemmt wird. Derzeit eingesetzt werden die Aromatasehemmer Anastrozol, Letrozol und Exemestan.
    Aromatasehemmer verursachen unter anderem Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Hitzewallungen und Schweißausbrüche.
  • Fulvestrant kommt meist dann zum Einsatz, wenn sich die Brustkrebserkrankung trotz einer Therapie mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern verschlechtert. Fulvestrant blockiert ähnlich wie Tamoxifen den Östrogenrezeptor, hat aber selbst keinerlei Hormonwirkung. Fulvestrant wird als Depotspritze verabreicht, im ersten Monat im Abstand von zwei Wochen, danach einmal monatlich.
    Fulvestrant führt bei Patientinnen zu Übelkeit und Schwächegefühl; die Leberwerte müssen regelmäßig kontrolliert werden.
  • Von CDK4/6-Inhibitoren profitieren speziell Frauen mit metastasierter Hormonrezeptor-positiver und HER2-negativer Brusterkrankung profitieren. Medikamente dieser neuen Substanzklasse werden immer mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant kombiniert. CDK4/6-Inhibitoren hemmen die Aktivität der Enzyme CDK4/6, wodurch die Beschleunigung der Zellteilung zusätzlich eingebremst wird.

B. Gegen HER2 gerichtete Therapien bei HER2-positiven Brustkrebstypen

Vom Prinzip her ähnlich wie die Antihormontherapie funktioniert die gezielte Therapie von Mammakarzinomen, deren Zellen auf ihrer Außenseite vermehrt sogenannte HER2-Rezeptoren tragen. Dazu gehören HER2-positive Luminal-B-Mammakarzinome und non-luminale HER2-positive Mammakarzinome.

Wieder geht es um die gezielte Blockade eines Rezeptors an der Außenseite der Tumorzelle, die dafür sorgt, dass das Wachstumssignal von der Zellaußenseite nicht an den Zellkern weitergeleitet wird.

An den HER2-Rezeptor einer Tumorzelle bindet allerdings nicht eine einzige, chemisch genau definierte Substanz, sondern der Rezeptor interagiert wohl mit verschiedenen Wachstumsfaktoren, nach deren Bindung ein Wachstumssignal entsteht, das in den Zellkern weitergeleitet wird.

  • Um den HER2-Rezeptor für solche Wachstumsfaktoren sozusagen zu sperren, ist bereits seit dem Jahr 2000 der monoklonale Antikörper Trastuzumab zur Behandlung von Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom zugelassen. Monokolonale Antikörper „erkennen“ mit den kurzen Ärmchen ihrer Y-ähnlichen Struktur exakt eine einzige definierte Eiweißstruktur und binden fest daran. Die Anheftung von Trastuzumab an den HER2-Rezeptor verhindert deshalb die Bindung von Wachstumsfaktoren, die Zellteilungsgeschwindigkeit nimmt ab, das Tumorwachstum verlangsamt sich.
  • Trastuzumab kann in bestimmten Fällen mit dem monoklonalen Antikörper Pertuzumab kombiniert werden. Pertuzumab interagiert ebenfalls mit dem HER2-Rezeptor, allerdings an einer anderen Stelle als Trastuzumab.
  • Seit 2014 ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastzumab-Emtansin (T-DM1) für Frauen und Männer mit HER2-positivem Brustkrebs verfügbar. Der Antikörper Trastuzumab trägt das Chemotherapeutikum DM1 sozusagen huckepack zum Ort der gewünschten Wirkung, nämlich zur HER2-positiven Tumorzelle. Dort wird der Komplex in die Zelle aufgenommen, das Chemotherapeutikum wird innerhalb der Zelle freigesetzt.
  • Die Weiterleitung des Wachstumssignals bei HER2-positiven Tumoren lässt sich nicht nur von außen blockieren: Die sehr kleine Substanz Lapatinib dringt in die Krebszelle ein und blockiert den Signalweg im Inneren der Zelle an einer genau definierten Stelle. Lapatinib wird immer in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt.

Monoklonale Antikörper wie Trastuzumab blockieren die Signalweiterleitung von der Außenseite der Zelle aus. Das Signal zur Zellteilung wird nicht weitergeleitet (links). Kinase-Inhibitoren wie Lapatinib unterbrechen den Signalweg im Inneren der Zelle. Selbst wenn ein Wachstumsfaktor bindet, wird das Signal im Inneren der Zelle auf seinem Weg zum Zellkern unterbrochen (rechts).

3. Wie wirken Medikamente zur gezielten Aktivierung des Immunsystems?

Tumorzellen können sich dem Zugriff von Immunzellen der Patientin entziehen. Sie greifen in die Regulation der Immunabwehr ein, indem sie einen Schalter auf spezialisierten Abwehrzellen quasi umlegen. Daraufhin stellt die Abwehrzelle ihr Tötungsprogramm sofort ein. Was für den Schutz gesunder Zellen vor überschießender Immunreaktion vorgesehen ist, nutzt die Tumorzelle so für ihre Tarnung gegenüber dem Immunsystem.

  • Mit vergleichsweise neuen Medikamenten, sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren(ICIs), ist es mittlerweile möglich, das Betätigen des Schalters zu blockieren (Abbildung).Bei einer Reihe von Krebsarten sind diese ICIs mittlerweile etabliert. Für Patientinnen mittripelnegativem Mammakarzinom steht seit zwei Jahren ebenfalls eine Option zurVerfügung. Der ICI Atezolizumab ist in Kombination mit dem Chemotherapeutikum nab-Paclitaxel in dieser Indikation zugelassen.

So wirken Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Eine Abwehrzelle erkennt eine Krebszelle (links). Die Tumorzelle blockiert die Abwehrzelle durch Bindung von PD-L1 an PD-1 (Mitte). Atezolizumab blockiert PD-L1, und die Immunbremse ist damit gelöst (rechts).

Die ADAPT-Studie

  • Titel: Adjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breast cancer
    Deutsch: Adjuvante, an dynamischen Tumormarkern orientierte, personalisierte Therapie bei Brustkrebs im frühen Stadium, bei der die Risikoeinschätzung und die Vorhersage des Therapieansprechens optimiert wird.
  • ADAPT ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie mit einer Gesamtzahl von mehr al 5.600 Patientinnen aus bundesweit 80 Prüfstellen, die in verschiedene Sub-Studien eingeschlossen wurden.
  • ADAPT untersucht die Möglichkeiten der De-Eskalation der Brustkrebstherapie in allen Subtypen. Die beiden Säulen der Entscheidungsfindung sind
    a. die Untersuchung eines möglichen frühen Ansprechens des Tumors auf eine medikamentöse Therapie und
    b. die Verwendung moderner
  • Das ADAPT-Prinzip bedeutet demnach: Zusätzlich zur Berücksichtigung der klassischen Risikofaktoren – und bei HR-positiven/HER2-negativen Tumoren gegebenenfalls des genomischen Risikos bei der Diagnosestellung – wird das frühe Ansprechen des Tumors auf eine erste, präoperative medikamentöse Therapie als wichtige Information zur weiteren Therapie-Entscheidung untersucht.

Weitere Informationen

1. ADAPT-Gesamtstudie: Aufbau und Zielsetzung
  • In der ADAPT Studie werden sowohl die persönlichen Risikofaktoren als auch das vorhergesagte Therapieansprechen berücksichtigt, um jeder Patientin eine individuelle, optimierte Therapie anbieten zu können. Ziele der Studie sind die Untersuchung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit der verabreichten Therapien sowie die Identifizierung der Risikoprofile.
  • Die ADAPT-Studie hat ein modulares Design: Unter einem sogenannten Umbrella-Protokoll sind verschiedene Sub-Studien angesiedelt. Alle Patientinnen absolvieren zunächst das Umbrella-Protokoll: diagnostische Stanzbiopsie zur Bestimmung der Tumorentität sowie initiale Biomarkerbestimmung; 3-wöchige tumorspezifische Induktionstherapie; wiederholte Gewebeentnahme (Stanze oder OP-Präparat) sowie wiederholte Biomarkerbestimmung zur Bewertung des frühen Therapieansprechens. Anhand der so identifizierten exakten Tumorentität wird jeder Patientin die Behandlung im Rahmen einer tumorspezfischen Sub-Studie angeboten:
2. Substudie HR+/HER2-
  • Diese Substudie untersucht beim HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs die Frage, ob
    - Patientinnen mit einem frühen Brustkrebs mit 0–3 befallenen Lymphknoten, einem Recurrence Score von 12–25 (mittleres genomisches Risiko) und einem Ansprechen auf die präoperative endokrine Therapie im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben vergleichbar sind mit
    - Patientinnen mit 0–3 befallenen Lymphknoten und einem Recurrence Score von 0-11 (niedriges genomisches Risiko).
  • Mit anderen Worten: Die Studie untersucht, ob für diese Gruppe von Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Studie als Chemotherapie-Kandidatinnen gelten, eine chemotherapiefreie Behandlung sicher und mit vergleichbarem Erfolg im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben angewendet werden kann.
  • Patientinnen mit einem hohen (klinischen und/oder genomischen) Rückfallrisiko benötigen nach aktuellem Wissensstand auf jeden Fall eine Chemotherapie. Innerhalb von ADAPT HR+/HER2- wird zusätzlich der Einsatz von nab-Paclitaxel mit dem von Paclitaxel verglichen, und zwar hinsichtlich Effektivität und Verträglichkeit.
Prinzip der Substudie

Bei Diagnosestellung wird in einer Gewebeprobe (Biopsie) nach Markern für die Aggressivität, der Erkrankung, sprich für das Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung nach der Therapie gesucht. Schon seit langer Zeit als Marker etabliert sind die Tumorgröße, der potenzielle Nachweis von Tumorzellen in umgebenden Lymphknoten oder der Grad der De-Differenzierung der Tumorzellen. In der ADAPT-Studie wird regelhaft zusätzlich das genomische Rückfallrisiko gemessen und als Recurrence Score (RS) dokumentiert, außerdem der sogenannte Proliferationsmarker Ki-67. Nach einer dreiwöchigen Antihormontherapie (der Standardtherapie bei HR-positiven/HER2-negativen Tumoren) wird dieser Ki-67 noch einmal gemessen, entweder in einer zweiten Biopsie oder im OP-Präparat. Die Patientinnen werden danach in drei Gruppen aufgeteilt:

  • Patientinnen mit initial hohem Rückfallrisiko (nach klinischen und genomischen Kriterien) kommen von vornherein in die Gruppe mit zusätzlicher Chemotherapie.
  • Patientinnen mit mittlerem (intermediärem) Rückfallrisiko gelangen nur dann in die Gruppe mit zusätzlicher Chemotherapie, wenn der Ki-67 nicht bis ≤10% gefallen ist. Patientinnen mit Ki-67-Abfall auf ≤10% erhalten lediglich eine Antihormontherapie.
  • Patientinnen mit initial niedrigem Rückfallrisiko erhalten von vornherein nur eine Antihormontherapie.

Substudienschema konkret: